作者：國(guó)工智能研發(fā)部——周曉冬

概述：

日前，美國(guó)輝瑞公司研制出口服新藥Paxlovid（PF-07321332；利托那韋），輝瑞稱與安慰劑相比，新冠口服試驗(yàn)藥物Paxlovid在出現(xiàn)癥狀后的三天內(nèi)服用，能將輕度和中度成年患者住院或死亡概率降低89%。就此，凱萊英與美國(guó)輝瑞公司簽訂相關(guān)產(chǎn)品新一批的《供貨合同》，將為輝瑞新冠抗病毒口服藥Paxlovid提供合同定制研發(fā)生產(chǎn)(CDMO)服務(wù)。
在CDMO服務(wù)中，優(yōu)化合成路徑是節(jié)約成本，提高生產(chǎn)效益的重要組成部分，但這一環(huán)節(jié)的實(shí)驗(yàn)需要大量的投入，而借助國(guó)工智能數(shù)據(jù)大腦平臺(tái)中的逆向合成算法，只需輸入最終產(chǎn)物，便可生成該產(chǎn)物的合成路徑，既減少了時(shí)間成本和資金投入力度，同時(shí)也降低了實(shí)驗(yàn)伴隨的風(fēng)險(xiǎn)。
平臺(tái)優(yōu)勢(shì)：

逆向合成需要對(duì)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，將復(fù)雜結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化，每步過(guò)程逆推合理，就可以得出合理的藥物合成工藝的路線。這就需要研究人員具備具有較強(qiáng)的綜合能力，其中包括熟練掌握有機(jī)化學(xué)的基本反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)的運(yùn)用及組合能力強(qiáng)。以及對(duì)化學(xué)品市場(chǎng)有充分的了解等。因此數(shù)據(jù)大腦平臺(tái)有以下幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：
1.逆向合成算法合成路徑可顯示每步反應(yīng)的參考的文獻(xiàn)來(lái)源，有利于技術(shù)人員追根溯源，這樣即使不具備專(zhuān)業(yè)化學(xué)知識(shí)的人員也可以輕松通過(guò)算法進(jìn)行逆推。操作簡(jiǎn)單，即使不懂算法原理的也能輕松上手操作。
2.模型具有較強(qiáng)的泛化能力。也就是說(shuō)，當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)足夠多時(shí)，該算法對(duì)未知的具有相似結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物也能給出相似的反應(yīng)路徑。國(guó)工智能在化工行業(yè)深耕多年，有著較為龐大的數(shù)據(jù)庫(kù)，為逆向合成算法提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
3.合成路徑可根據(jù)用戶喜好靈活調(diào)整。當(dāng)算法生成的合成路徑不符合用戶預(yù)期時(shí)，可定點(diǎn)修改合成路徑。
4.具有自動(dòng)泛化新增化學(xué)反應(yīng)的能力。在研究人員的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中可以持續(xù)給該模型以反饋，不斷的去修正模型的推薦路線，沉淀研究人員的合成經(jīng)驗(yàn)，形成一個(gè)符合客戶研發(fā)習(xí)慣模型。借助該模型后續(xù)的研究人員可以快速的掌握前人所留下的寶貴的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)資源。這樣就可以使經(jīng)驗(yàn)源源不斷的積累，同時(shí)模型也可以更加貼合用戶的合成習(xí)慣。
5.可以與國(guó)工智能化學(xué)研發(fā)平臺(tái)進(jìn)行聯(lián)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)分配實(shí)驗(yàn)任務(wù)，自動(dòng)計(jì)算優(yōu)化目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)，自動(dòng)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)收率優(yōu)化，從而實(shí)現(xiàn)人工智能加速化學(xué)研發(fā)。
本次案例就輝瑞公司新藥Paxlovid進(jìn)行逆向合成的結(jié)果展示。

預(yù)測(cè)過(guò)程：

首先打開(kāi)國(guó)工數(shù)據(jù)大腦平臺(tái)。依次進(jìn)行操作:機(jī)器學(xué)習(xí)-->工作臺(tái)—>新建逆向合成計(jì)算流程—>拉取逆向合成組件（圖1）

圖1

然后，進(jìn)行組件配置。資源項(xiàng)選擇逆向合成云服務(wù)，分子式填入?yún)⑴c反應(yīng)的相關(guān)反應(yīng)的SMILES表達(dá)式，并按照相應(yīng)規(guī)則填入，如圖2所示。最后點(diǎn)擊調(diào)試，當(dāng)顯示運(yùn)行成功時(shí)即表示運(yùn)行預(yù)測(cè)算法成功，平臺(tái)會(huì)將預(yù)測(cè)結(jié)果展現(xiàn)給用戶，結(jié)果如圖3所示。

圖2

分析結(jié)果：

圖3

圖4

如圖4所示，每部反應(yīng)點(diǎn)擊紅框1中的黑點(diǎn)，可以展示反應(yīng)物的詳細(xì)信息如圖6所示，和該步反應(yīng)可參考的文獻(xiàn)鏈接如圖5所示。

圖5

如圖5所示，點(diǎn)擊文獻(xiàn)鏈接可查看專(zhuān)利文獻(xiàn)詳情。